Các phần trước của series chủ yếu liên quan đến một nhóm người chiến đấu chống lại Tập đoàn Umbrella, một công ty dược phẩm phát triển virus T và các loại đột biến khác để nghiên cứu bí mật "vũ khí hữu cơ sinh học" của họ. Các đột biến có thể biến con người thành thây ma cũng như biến động vật và thực vật khác thành những con quái vật kinh hoàng.[34]

Trò chơi gốc và nhiều phiên bản khác lấy bối cảnh trong và xung quanh Thành phố Raccoon, một thành phố hư cấu miền Trung Tây nước Mỹ. Thành phố và các khu vực ngoại ô có một số phòng thí nghiệm kỹ thuật sinh học thuộc Tập đoàn Umbrella, nơi phát triển các loại vi-rút nhằm mục đích sử dụng trong chiến tranh sinh học. Một trong những phòng thí nghiệm, không được đặt tên trong loạt trò chơi điện tử và được gọi là "The Hive" trong các bộ phim chuyển thể, nằm bên dưới Thành phố Raccoon và là nơi phát triển virus T.

Các trò chơi chính thường xoay tua giữa các nhân vật, bao gồm các nhân vật chính và nhân vật phụ là thành viên của đơn vị chiến thuật cảnh sát của thành phố, STARS, bao gồm Chris Redfield, Jill Valentine và Rebecca Chambers. Người đứng đầu bộ phận STARS là Albert Wesker, người cũng bí mật làm việc cho Umbrella và là nhân vật phản diện chính trong truyện. Và các nhân vật chính khác của loạt game bao gồm cảnh sát Leon S. Kennedy, em gái của Chris là Claire Redfield và đặc vụ Ada Wong. Khi quá trình thử nghiệm gây đột biến của Umbrella ngày càng mở rộng và virus bị rò rỉ vào Thành phố Raccoon, các sĩ quan của STARS và các nhân vật khác chiến đấu thông qua những con quái vật đang tàn phá thành phố để điều tra sự liên quan của Umbrella trong thảm họa. Thành phố Raccoon cuối cùng bị phá hủy bởi một cuộc tấn công tên lửa hạt nhân do chính phủ Hoa Kỳ khởi xướng để ngăn chặn sự bùng phát virus.[35]

Một cuộc điều tra tiếp theo của chính phủ dẫn đến sự sụp đổ của Umbrella. Tuy nhiên, sự gia tăng của vũ khí sinh học và vi rút của Umbrella dẫn đến những đợt bùng phát khác trên toàn thế giới. Các nhân vật chính của mỗi phần tiếp tục chiến đấu với các phe phái mới tham gia vào khủng bố sinh học và cũng phải đối mặt với các loại sinh vật mới.[34]